A Rainha Serpente conta a história de Catarina de Médici (Samantha Morton, de Harlots e The Walking Dead), que, apesar de todas as dificuldades, se tornou uma das regentes mais poderosas e longevas da história da França. A história de Catarina é contada por meio de retrospectos, enquanto ela defende suas ações e compartilha as lições que aprendeu com sua nova criada, Rahima (Sennia Nanua).